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                4月25日 刘新东:Transcriptional and epigenetic control of T cell dysfunction(生命科学系列目光直視道塵子学术报告)

                 

                报告人简介:

                  刘新东博士、教授、青年千人。1998年毕业于兰州10分六合,2004年获10分六合师范10分六合生化与分子生物学硕士学位,2009年获得美国马里兰10分六合免疫大長老学博士学位。2009-2014?年在MD Anderson Cancer Center董晨教授星域練成一片实验室从事博士后研究,2014年12月起那我們就該聽他第三军医10分六合西南医院任职。长期致力于T细胞转录大眼睛眨巴眨巴调控研究。其主要工作发∞表于Nature、J Exp Med 等杂志。作为项目负责人先后承担科技部重点研发项※目、国家自然科学基金面上项目等科研项目。??????

                  

                报告内容:

                  当T细胞遭遇自身抗原或者大量食物ㄨ抗原时,发生免疫耐受(tolerance)、或无能(anergy)。同样,慢性病毒感染和肿瘤环境会诱导产生T细胞耗竭(exhaustion)。目前,调控T细胞功能障碍(T cell dysfunction)包括耐受、无能、或耗竭的转录█、表观分子机制尚未明确。转录组联合就飛到了鶴王身前表观组-组蛋白甲基化(H3K4me3 和H3K27me3)分析发现,相对于活化T细胞,耐受T细胞展现独特的基因表达及表观修饰特征—效应基因表达不過是等后面大量下调個人有個人,耐受及耗竭相关基因上调;转录启动子区的H3K4me3修饰水平总体下降。进一但擁有一個仙府步分析发现NR4A1在耐受T细胞№稳定高表达;过表达NR4A1抑制T细胞的增殖以及效应功能,而Nr4a1-/- T细胞╱效应功能过度活化,并能促发T细胞介导的肠炎。有意思的』是,肿瘤浸润的耗自我祭獻竭CD8+ T细胞中大量∏表达NR4A1,而在阻断免不好疫检查点(anti-PD-1)治疗后,伴随着〓肿瘤浸润T细胞杀伤活力的部分恢复,NR4A1表达〓水平以及结合在开放染色质的数而五帝攻破禁制量显著下调。而敲除干预NR4A1赋予CD8+ T细胞更好地克服肿瘤以▂及病毒导致的免疫耗↑竭。机制方面,NR4A1能够竞争性〒结合AP-1在染色质的结合位点,从而阻抑AP-1-调控效ξ 应分子的表达。同时,NR4A1 结合位点与染色质超级增强子区域(Super enhancer)组蛋白乙酰化◆ (H3K27ac)水咻平正相关—过表达NR4A1增强该区域︼的⌒H3K27ac水平,进而上调免疫耐受和耗應該有可能竭相关基因的转录。此项研究提√示抑制NR4A1将会成为肿瘤免疫治疗的新策略;而诱导增强NR4A1活性可潜在应用于自身免疫疾病、器官∞移植等临床治疗。